28/13 Information: AMK-Infos im 1. Halbjahr 2013

AMK-Infos im 1. Halbjahr 2013 AMK / Halbjährlich veröffentlicht die AMK Verzeichnisse ihrer Nachrichten mit dem Titel, der PZ-Fundstelle und dem Grund der Veröffentlichung (siehe Tabelle im Serviceteil dieser Ausgabe). Die folgende Zusammenfassung gibt in Kürze ausgewählte AMK-Nachrichten wieder. Die AMK-Nachrichten finden Sie auch auf der AMK-Homepage: www.arzneimittelkommission.de. In dieser Zusammenfassung tauchen wiederholt europäische Institutionen und deren Abkürzungen auf, die in der Pharmakovigilanz eine Rolle spielen:
- Die Europäische Arzneimittelagentur oder European Medicines Agency (EMA) ist verantwortlich für die wissenschaftliche Bewertung von Zulassungsanträgen für Arzneimittel, die in der Europäischen Union in den Verkehr gebracht werden. Die EMA überwacht die Sicherheit dieser Arzneimittel und ergreift nötigenfalls Maßnahmen zu ihrer Gewährleistung. Die Arzneimittelzulassungen werden durch die Europäische Kommission oder European Commission erteilt, geändert oder widerrufen.
- Der Ausschuss für Humanarzneimittel oder Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMA erarbeitet die Stellungnahmen (“opinions”) der EMA zu allen Fragen in Zusammenhang mit Humanarzneimitteln.
- Die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe oder Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) der EMA erarbeitete bis 2012 Empfehlungen zu Fragen der Pharmakovigilanz und zur Arzneimittelsicherheit für den CHMP sowie für die Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedsstaaten. Sie wurde 2012 durch den
- Pharmakovigilanzausschuss (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) der EMA ersetzt. Der PRAC ist in alle Belange der Pharmakovigilanz in der EU eingebunden und für die europäischen Risikobewertungsverfahren verantwortlich.
Maßnahmen der Arzneimittelbehörden Das BfArM ordnete im Januar im Rahmen eines Stufenplans an, dass in den Produktinformationen Carbamazepin-haltiger Arzneimittel (z. B. Tegretal®) Angaben zur Assoziation von Toxischen epidermalen Nekrolysen (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) mit bestimmten Allelen des humanen Leukozyten-Antigens (HLA) zu ergänzen sind. Für Träger von HLA-A3101 wurde ein erhöhtes Risiko für die schweren Hautreaktionen unter Carbamazepin gezeigt. Basierend auf den derzeit noch begrenzten Erkenntnissen wird eine Bestimmung des Trägerstatus für HLA-A3101 vor Beginn einer Carbamazepin-Therapie aber nicht generell empfohlen. Für HLA-B1502, ein weiteres Risiko-Allel, wird eine Genotypisierung für Han-Chinesen und Personen thailändischer Herkunft empfohlen, wenn diese Carbamazepin erhalten sollen (bei Patienten europäischer Herkunft kommt HLA-B1502 nicht vor). Bei positiver Testung wird empfohlen, auf Carbamazepin zu verzichten, wenn Therapiealternativen umsetzbar sind (Pharm. Ztg. Nr. 5 vom 31. Januar, Seite 106). Im Februar informierte das BfArM über eine Änderung der Fach- und Gebrauchsinformationen von dopaminergen Arzneimitteln (Levodopa, Benserazid, Carbidopa, Apomorphin, Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid, Pergolid, Piribedil, Pramipexol, Quinagolid, Ropinirol, Rotigotin, Entacapon, Tolcapon). Eine Neubewertung des Risikos von Impulskontrollstörungen unter den genannten Stoffen erforderte europaweit die Aktualisierung der Produktinformationen. Hinweise auf Verhaltensauffälligkeiten wie pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang wurden ergänzt (Pharm. Ztg. Nr. 6 vom 7. Februar, Seite 107). Die PhVWP hatte das Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom unter Donepezil-haltigen Arzneimitteln (z. B. Aricept®) neu bewertet. Im Februar änderte das BfArM die Produktinformationen Donepezil-haltiger Arzneimittel durch einen Stufenplanbescheid: Die mögliche Nebenwirkung soll unter dem Abschnitt Warnhinweise aufgeführt werden. Den Patienten soll in der Gebrauchsinformationen geraten werden, umgehend einen Arzt aufzusuchen, wenn Fieber mit Muskelsteifigkeit, Schwitzen oder Veränderungen des Bewusstseins auftreten (Pharm. Ztg. Nr. 9 vom 28. Februar, Seiten 99 und 115). Der CHMP hatte im März das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Cilostazol (Pletal®) wegen aktueller Fallberichte über Blutungen und schwere kardiale Nebenwirkungen wie Herzinfarkte, instabile Angina pectoris oder Arrhythmien neu bewertet und Anwendungsbeschränkungen empfohlen. Diese wurden im Mai vom Hersteller Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. umgesetzt: Pletal® ist nunmehr zugelassen zur Verlängerung der maximalen und schmerzfreien Gehstrecke bei Patienten mit Claudicatio intermittens, die keinen Ruheschmerz und keine peripheren Gewebsnekrosen haben, und zwar als Second-line-Therapie, wenn Lebensstiländerungen und weitere Interventionen die Symptome nicht ausreichend verbesserten. Pletal® darf nicht mehr bei Patienten eingesetzt werden, die in den vergangenen 6 Monaten eine Koronarintervention oder einen Myokardinfarkt hatten, die zwei oder mehr zusätzliche Thrombozytenaggregationshemmer oder Gerinnungshemmer einnehmen oder die eine starke Tachyarrhythmie in der Anamnese oder eine instabile Angina pectoris haben. Eine Dosisreduktion auf 50 mg Cilostazol, zweimal täglich, kann nötig sein, wenn gleichzeitig starke Inhibitoren von CYP3A4 oder CYP2C19 angewandt werden (Pharm. Ztg. Nr. 14 vom 4. April, Seite 84, und Nr. 19 vom 9. Mai, Seite 107). Im Mai empfahl der CHMP eine Einschränkung der Indikationen von Protelos® (Strontiumranelat), da aktuelle Daten ein erhöhtes Risiko für schwere kardiale Ereignisse, einschließlich Herzinfarkt, aber ohne erhöhtes Mortalitätsrisiko gezeigt hatten. Das bekannte thrombotische Potential von Strontiumranelat könnte dabei eine Rolle spielen. Die Empfehlung wurde vom Hersteller Servier Deutschland GmbH umgesetzt: Protelos® darf danach nur noch bei schwerer Osteoporose eingesetzt werden, und zwar bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko und Männern mit erhöhtem Frakturrisiko. Protelos® soll nicht mehr angewendet werden bei ischämischer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder zerebrovaskulären Krankheiten beziehungsweise bei diesen Krankheiten in der Anamnese sowie bei unkontrollierter Hypertonie (Pharm. Ztg. Nr. 18 vom 2. Mai, Seite 111, und Nr. 20 vom 16. Mai, Seite 85). Zum 1. August 2013 ordnete das BfArM das Ruhen der Zulassungen von Tetrazepam-haltigen Arzneimitteln (z. B. Musaril®) an. Ein erhöhtes Risiko für schwere Hautreaktionen war der Grund für eine entsprechende Empfehlung des PRAC. Das Ruhen der Zulassungen ist vorläufig auf zwei Jahre befristet. Die Zeit bis zum 1. August soll genutzt werden, um Tetrazepam schrittweise abzusetzen beziehungsweise die Patienten bei Bedarf auf eine Alternativtherapie umzustellen (Pharm. Ztg. Nr. 26 vom 27.Juni, Seite 105).
Herstellerinformationen Die Boehringer Ingelheim Pharma GmbH informierte über eine neue Kontraindikation von Pradaxa® (Dabigatran): Das Arzneimittel darf bei Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht mehr eingesetzt werden. Unter Dabigatran waren signifikant häufiger als unter Warfarin Schlaganfälle, Herzinfarkte, thrombotische Klappenverschlüsse und Blutungen vorgekommen (Pharm. Ztg. Nr. 2 vom 10. Januar, Seite 130). Die Eisai GmbH wies auf schwere unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Off-label-Anwendung von NeuroBloc® (Clostridium botulinum Toxin Typ B) hin. NeuroBloc® ist zur Behandlung der zervikalen Dystonie bei Erwachsenen zugelassen. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung innerhalb der zugelassenen Indikation ist die Ausbreitung des Toxins über die Injektionsstelle hinaus begrenzt. Damit verbundene Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Dysphagie und Akkommodationsstörungen sind meist vorübergehend. Schwere Nebenwirkungen wurden besonders bei zulassungsüberschreitender Anwendung beziehungsweise bei Missachtung der Anwendungshinweise beobachtet. Die Patienten sind angehalten, einen Arzt zu konsultieren, wenn Atembeschwerden, Schluckstörungen oder Erstickungssymptome auftreten (Pharm. Ztg. Nr. 10 vom 7. März, Seite 102). Die Amgen GmbH informierte über das Risiko von atypischen Femurschaftfrakturen unter Denosumab. Der monoklonale Antikörper ist zugelassen als Prolia® für die Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und des Knochenschwunds durch Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom, jeweils wenn ein erhöhtes Frakturrisiko vorliegt, sowie als Xgeva® für die Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Knochenmetastasen. In der Regel fehlt ein Trauma, das die Femurfraktur erklären könnte. Während der Behandlung mit Denosumab sollen die Patienten daher neue oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen ihrem Arzt berichten (Pharm. Ztg. Nr. 9 vom 28. Februar, Seite 115). Die Janssen-Cilag GmbH informierte über das mögliche Auftreten eines Serotonin-Syndroms bei gleichzeitiger Anwendung ihrer Fentanyl-haltigen Arzneimittel  mit serotoninerg wirkenden Arzneimitteln. Das Serotonin-Syndrom wird durch eine Überstimulation peripherer und zentraler Serotonin-Rezeptoren hervorgerufen und kann lebensbedrohlich sein: Bewusstseinsstörungen (Agitation, Halluzination und Koma), autonome Instabilität (Hyperthermie, Blutdruckkrisen und Tachykardie), neuromuskuläre Veränderungen (Koordinationsstörungen, Rigidität und Hyperreflexie) sowie gastrointestinale Beschwerden können auftreten. Das Serotonin-Syndrom kann besonders bei gleichzeitiger Anwendung von Fentanyl mit selektiven Serotonin- und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern oder Monoaminoxidase-Hemmern auftreten. Serotoninerg wirkende Arzneimittel sollen daher mit besonderer Vorsicht zusammen mit einem Fentanyl-haltigen Arzneimittel angewendet werden. Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom wird eine schnelle Beendigung der Fentanyl-Gabe empfohlen (Pharm. Ztg. Nr. 11 vom 14. März, Seite 105). Im April informierte die Janssen-Cilag GmbH über das Risiko von Toxischen epidermalen Nekrolysen unter Incivo® (Telaprevir). Patienten, bei denen ein Hautausschlag auftritt oder sich verschlechtert, sollen sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung setzen und diesem auch weitere Symptome wie Fieber, Gesichts- und Lymphknotenschwellungen, Müdigkeit sowie schmerzhafte Blasenbildung der Haut, der Schleimhäute des Mundes, der Augen und/oder der Genitalien mitteilen. Die Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin kann Hautausschläge begünstigen. Wenn Hautausschläge auftreten, soll daher nicht nur das Absetzen von Telaprevir, sondern auch von diesen Arzneimitteln erwogen werden (Pharm. Ztg. Nr. 15 vom 11. April, Seite 93). Durch einen Rote-Hand-Brief wies die Roche Pharma AG auf nekrotisierende Fasziitiden als seltene Nebenwirkung unter der Therapie mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab (Avastin®) hin. Die nekrotisierende Fasziitis ist eine schwere, lebensbedrohliche Weichteilinfektion, die durch eine sich schnell ausbreitende Nekrose der oberflächlichen Faszien und des subkutanen Gewebes charakterisiert ist. Bei immunsupprimierten Patienten ist das Risiko für Weichteilinfektionen erhöht. Die Mehrheit der betroffenen Patienten hatte Magen-Darm-Perforationen, Fisteln oder Wundheilungskomplikationen, die der Weichteilinfektion vorangingen. Bei Diagnose einer nekrotisierenden Fasziitis muss die Therapie mit Avastin® abgebrochen werden (Pharm. Ztg. Nr. 20 vom 16. Mai, Seite 85). Acht Hersteller informierten im Juni durch einen gemeinsamen Rote-Hand-Brief über die Bewertung des Risikos von venösen und arteriellen Thromboembolien (VTE, ATE) unter Cyproteronacetat 2 mg/Ethinylestradiol 0,035 mg (z. B. Diane® 35) durch den PRAC: Frauen, die diese Arzneimittel einnehmen, haben ein erhöhtes Risiko für VTE und ATE. Die VTE-Inzidenz ist bei Anwenderinnen der genannten Arzneimittel 1,5 bis 2 Mal höher als bei Frauen, die Levonorgestrel-haltige kombinierte orale Kontrazeptiva einnehmen, und möglicherweise vergleichbar mit dem Risiko bei Desogestrel/Gestoden/Drospirenon-haltigen oralen Kontrazeptiva. Das zusätzliche VTE-Risiko ist am höchsten im ersten Jahr der Einnahme oder wenn nach mindestens einem pillenfreien Monat erneut ein solches Arzneimittel eingenommen oder darauf gewechselt wird. Zur Behandlung der Akne sollen Cyproteronacetat/Ethinylestradiol-haltige Arzneimittel nur dann eingesetzt werden, wenn eine topische Therapie oder eine systemische Antibiotika-Behandlung versagt haben. Da Cyproteronacetat/Ethinylestradiol-haltige Arzneimittel auch hormonelle Kontrazeptiva sind, dürfen sie nicht gleichzeitig mit anderen hormonellen Kontrazeptiva angewendet werden. Die Warnhinweise bezüglich des Risikos von Thromboembolien in Verbindung mit der Einnahme der genannten Arzneimittel wurden verschärft (Pharm. Ztg. Nr. 24 vom 13. Juni; Seite 119).
Rechtliche Änderungen Am 1. März 2013 traten Änderungen der Arzneimittel-Verschreibungsverordnung (AMVV) in Kraft. Benzydamin zur Anwendung im Mund- und Rachenraum wurde unter definierten Bedingungen aus der Verschreibungspflicht entlassen. Die verschreibungsfreien Ausnahmen für Nicotin zur Raucherentwöhnung wurden erweitert; es blieb aber bei einer maximalen verschreibungsfreien Tagesdosis von 64 mg Nicotin. Für Ibuprofen wurde eine weitere Ausnahme von der Verschreibungspflicht eingefügt, nämlich die fixe Kombination von Ibuprofen mit Pseudoephedrin zur oralen Anwendung bei akuter Rhinosinusitis in definierten Maximaldosen. Auch der Enkephalinase-Hemmer Racecadotril wurde zur Behandlung von akutem Durchfall bei Erwachsenen über 18 Jahren unter definierten Bedingungen verschreibungsfrei. In die Produktinformationen muss dabei als Gegenanzeige die pseudomembranöse Colitis aufgenommen und vor der Selbstmedikation bei akuten Schüben einer Colitis ulcerosa und bei Nieren- oder Leberinsuffizienz gewarnt werden. Bei Datura sind nun Zubereitungen aus allen Pflanzenteilen verschreibungspflichtig, ausgenommen spagyrische Zubereitungen zur oralen Anwendung. Der neue Arzneistoff Pomalidomid, der mit Thalidomid verwandt ist und ebenso ein teratogenes Risiko trägt, wurde der Verschreibungspflicht und besonderen Anforderungen nach der AMVV unterstellt: Pomalidomid darf nur auf einem „T-Rezept“ unter Beachtung aller risikominimierenden Sicherheitsmaßnahmen und Formvorschriften des § 3a AMVV verordnet werden (Pharm. Ztg. Nr. 10 vom 7. März, Seite 101). Über das Inkrafttreten der EU-Kosmetikverordnung zum 11. Juli 2013 informierten wir in der Pharmazeutischen Zeitung Nr. 25 vom 20. Juni, Seite 97. Ab diesem Datum müssen die Apotheken vor dem Inverkehrbringen prüfen, ob ein Kosmetikum alle Anforderungen der Verordnung erfüllt. Dies betrifft vor allem die korrekte Kennzeichnung der Kosmetika: In deutscher Sprache müssen die Firma oder der Name und die Anschrift der verantwortlichen Person, im Fall eines Imports das Ursprungsland, Gewicht oder Volumen des Inhalts, das Mindesthaltbarkeitsdatum oder die Dauer der Verwendbarkeit bei sachgerechter Aufbewahrung nach Erstanbruch sowie Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch und eine Kennzeichnung für die zweifelsfreie Identifizierung angegeben sein. Außerdem ist die Liste der Bestandteile anzugeben. Produkte, die nicht alle Kriterien erfüllen, dürfen ab dem 11. Juli 2013 nicht mehr verkauft werden. Risiken, besonders ernste unerwünschte Wirkungen eines Kosmetikums müssen unverzüglich der verantwortlichen Person beim Hersteller und der zuständigen Behörde gemeldet werden (Pharm. Ztg. Nr. 25 vom 20. Juni, Seite 97).
Sonstige AMK-Nachrichten Für Arzneimittel, deren Sicherheitsprofil noch nicht hinreichend bekannt ist, beschloss die EMA die Kennzeichnung mit einem schwarzen Dreieck. Auf ihrer Homepage veröffentlichte sie eine vorläufige Liste von ca. 100 Arzneimitteln, die ab September 2013 in den Produktinformationen gekennzeichnet werden müssen. Für diese Arzneimittel gilt ein Sicherheitsvorbehalt, weil sie erst bei relativ wenigen Patienten angewandt wurden. Sie werden deshalb nach der Zulassung intensiver beobachtet und untersucht, zum Beispiel durch Unbedenklichkeitsstudien ('additional monitoring'). Diese Kennzeichnung richtet sich unter anderem auch an Angehörige der Gesundheitsberufe. Sie werden durch den Begleittext aufgefordert, unerwünschte Arzneimittelwirkungen über die nationalen Meldesysteme verstärkt mitzuteilen. Betroffen sind Humanarzneimittel, die nach dem 1. Januar 2011 zugelassen wurden und neue Wirkstoffe enthalten, sogenannte Biologicals (biotechnologisch hergestellte (Glyko-)Proteine wie Insuline, monoklonale Antikörper, Impfstoffe) mit beschränkter Erfahrung nach der Markteinführung, Humanarzneimittel, die unter Vorbehalt oder unter Ausnahmebedingungen zugelassen wurden, und Humanarzneimittel, für die der pharmazeutische Unternehmer eine Unbedenklichkeitsstudie nachreichen muss. Der PRAC wird die Liste monatlich aktualisieren (Pharm. Ztg. Nr. 11 vom 14. März, Seite 105, und Nr. 19 vom 9. Mai, Seite 107). / Tabellarische Zusammenfassung hier zum Download