AMK-Infos im 2. Halbjahr 2009
Die Geschäftsstelle der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (Eschborn) veröffentlicht regelmäßig Listen ihrer Nachrichten aus dem letzten Halbjahr mit dem Titel, der PZ-Fundstelle und dem Grund der Veröffentlichung (siehe Tabelle im Serviceteil in der Printausgabe der Pharmazeutischen Zeitung). Die folgende Zusammenfassung gibt in Kürze die AMK-Nachrichten wieder, die längerfristig von Bedeutung sein können.
Arzneimittelbehörden
Im August ordnete das BfArM an (Pharmazeutische Zeitung 34), dass in die Produktinformationen der Alpha-Blocker Doxazosin, Prazosin und Terazosin zum 1. Februar 2010 eine weitere Interaktion aufzunehmen ist: Die gleichzeitige Anwendung mit Phosphodiesterase-5-Hemmern (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) kann eine symptomatische Hypotonie hervorrufen. Daher sollen die Patienten stabil auf den Alpha-Blocker eingestellt sein, bevor sie Phosphodiesterase-5-Hemmer anwenden. Die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer hatten einen Monat Gelegenheit, dagegen Widerspruch einzulegen.
Im September stellte das BfArM eine Information zur korrekten Dosierung von Methotrexat auf seine Homepage (Pharmazeutische Zeitung Nr. 36). Es forderte die Hersteller auf, die Dosierungsangaben in ihren Produktinformationen auf Eindeutigkeit und Verständlichkeit zu überprüfen und, wenn nötig, zu optimieren. Methotrexat wird bei neoplastischen, dermatologischen und rheumatologischen Indikationen in sehr unterschiedlichen Dosierungen eingesetzt. Versehentliche Überdosierungen mit gravierenden, teils tödlichen Folgen sind offenbar nicht selten. Bei einer Chemotherapie können Überdosierungen auch durch fehlerhafte Berechnung der Methotrexat-Dosis auftreten, die auf der Körperoberfläche des Patienten basiert. Methotrexat kann bereits in geringen Dosen von 2 mg pro Tag, gegeben über nur 6 Tage, zum Tod führen.
Im Oktober gab das BfArM bekannt (Pharmazeutische Zeitung Nr. 42), dass Haut- und Händedesinfektionsmittel Arzneimittel im Sinne des AMG sind, wenn sie nach § 2 Absatz 1 Nummer 2 AMG sogenannte Funktionsarzneimittel oder nach § 2 Absatz 1 Nummer 1 AMG sogenannte Präsentationsarzneimittel sind. Haut- und Händedesinfektionsmittel zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionskrankheiten bedürften einer Prüfung auf Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in einem Zulassungsverfahren. Fällt ein Haut- beziehungsweise Händedesinfektionsmittel sowohl unter den Arzneimittelbegriff des AMG als auch unter die Begriffsbestimmungen des Chemikaliengesetzes (Biozidprodukte im Sinne des § 3b ChemG), handelt es sich nach der Zweifelsregelung um ein Arzneimittel.
Den Widerruf der Zulassungen Bufexamac-haltiger Arzneimittel wegen kontaktallergischer Reaktionen in nicht vertretbarem Ausmaß kündigte das BfArM im November an (Pharmazeutische Zeitung Nr. 47). Von circa 40000 getesteten Patienten zeigten 1,4 Prozent eine Sensibilisierung. Die Rate lag damit höher als die der ebenfalls getesteten Lokalkortikoide, der therapeutischen Alternative. In der UAW-Datenbank des BfArM liegen 445 Meldungen zu Bufexamac-haltigen Arzneimitteln vor, überwiegend unerwünschte Wirkungen an der Haut sowie Reaktionen des Immunsystems. Kontaktdermatitiden wurden in 188 Fällen gemeldet, häufig mit generalisierten Reaktionen, die teilweise eine systemische Behandlung mit Glukokortikoiden oder eine Hospitalisierung erforderten. Die Wirksamkeit Bufexamac-haltiger Arzneimittel sei dagegen nicht ausreichend belegt. Den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern wurden 8 Wochen für Stellungnahmen eingeräumt. Das BfArM wird sie prüfen und dann über die definitiven Maßnahmen entscheiden.
Das BfArM kündigte im Dezember den Widerruf der Zulassungen einiger homöopathischer Fertigarzneimittel auf Grund ihres Gehaltes an Aristolochiasäure an (Pharmazeutische Zeitung Nr. 51/52). Ein Stufenplanverfahren von 1981 soll von der Gattung Aristolochia auf die ganze Familie der Aristolochiaceae mit den Gattungen Aristolochia, Asarum, Saruma und Thottea erweitert werden. Aristolochiasäure wirkt genotoxisch und kanzerogen. Ein vertretbares Risiko wird ab der Potenzstufe D11 angenommen. Zunächst wurde den Herstellern aber Gelegenheit zur Stellungnahme gegeben. Das Stufenplanverfahren betrifft auch diejenigen homöopathischen Arzneimittel, die nach Paragraph 38 Absatz 1 AMG von der Registrierung freigestellt sind, wenn sie in Mengen bis zu 1000 Packungen pro Jahr in den Verkehr gebracht werden, sowie die Abgabe Aristolochiasäure-haltiger Drogen im Handverkauf.
Sicherheit der Impfstoffe gegen die pandemische Influenza
Eine gemeinsame Information des PEI und des RKI zu den pandemischen Influenza-Impfstoffen gaben wir in der Pharmazeutischen Zeitung Nr. 34, Seite 104, wieder. Um mit der Ausbeute viele Menschen impfen zu können, wurde die Antigenmenge pro Impfdosis reduziert und den pandemischen Impfstoffen ein Adjuvans zugefügt, wodurch man die Ausbeute an Impfstoffdosen stark erhöhen kann. Außerdem werden leichte Mutationen, wie sie bei Influenzaviren immer vorkommen, von den adjuvantierten Impfstoffen mit abgedeckt. Bei der jährlichen Stammanpassung habe sich Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen von Grippeimpfstoffen nicht geändert. Dies werde auch für den pandemischen Impfstoff nicht erwartet. Adjuvantierte Impfstoffe hätten immer eine höhere Reaktogenität und damit schlechtere Lokalverträglichkeit, aber es komme zu keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen. Nicht ganz auszuschließen sei, dass die Kombination der Bestandteile der Schweinegrippeviren mit den eingesetzten Adjuvantien unerwartete Nebenwirkungen auslöse. Die Impfung einer Schwangeren sei eine Einzelfallentscheidung, da hier aus ethischen Gründen keine klinischen Studien durchgeführt würden. Die WHO hat empfohlen, Schwangere vorrangig gegen das pandemische H1N1-Virus zu impfen, da ein höheres Risiko für schwere Krankheitsverläufe und Todesfälle befürchtet werde. Für die in den pandemischen Impfstoffen enthaltenen Adjuvantien gebe es keine Hinweise auf Fehlbildungen oder Fehlgeburten. Das WHO Global Influenza Surveillance Network hat Bezeichnungen festgelegt, um das saisonale A(H1N1)-Virus vom pandemischen A(H1N1)v-Virus abzugrenzen: Die Krankheit wird als pandemische (H1N1) 2009 Influenza bezeichnet. Als Kurzbezeichnung wird Influenza A(H1N1)v verwendet, wobei das „v“ Variante bedeutet.
Mit dem Start der Impfung gegen die pandemische Influenza im Oktober bat die AMK die Apotheken darum, unerwünschte Wirkungen in zeitlichem Zusammenhang mit der Impfung mit besonderer Sorgfalt auf Berichtsbögen zu melden (Pharmazeutische Zeitung Nr. 44), am besten online überwww.abda-amk.de. Obwohl keine signifikanten Probleme mit Pandemrix® erwartet werden, sollten beim breiten Einsatz seltene Risiken frühzeitig erfasst werden, besonders bei Patientengruppen wie Kleinkindern und Schwangeren. Auch bereits bekannte unerwünschte Wirkungen sollen gemeldet werden, damit deren Häufigkeit und Schwere künftig besser eingeschätzt werden können.
Rote-Hand-Briefe und weitere Informationen von pharmazeutischen Unternehmern
Die Firma Celgene GmbH wies anlässlich der Markteinführung von Thalidomide Celgene™ 50 mg auf die Bedeutung des Risiko-Management-Plans hin (Pharmazeutische Zeitung Nr. 28). Er umfasst unter anderem ein Schwangerschaftsverhütungsprogramm zur Verhinderung jeglicher Thalidomid-Exposition während der Schwangerschaft, Hinweise zu weiteren klinisch bedeutsamen Risiken von Thalidomid, wie periphere Neuropathien und thromboembolische Ereignisse, sowie Informationsmaterial für Angehörige und Patienten. Thalidomid darf nur von Ärzten, die mit der Anwendung von immunmodulatorischen oder chemotherapeutischen Arzneimitteln vertraut sind, und nur auf einem Sonderrezept, dem sogenannten T-Rezept, verordnet werden.
Die Firma Solvay Arzneimittel GmbH informierte im August (Pharmazeutische Zeitung Nr. 34) über Änderungen in den Fach- und Gebrauchsinformationen von Presomen®, Presomen® 28 compositum und Presomen® conti. Als unerwünschte Arzneimittelwirkung wurde „Endometriumhyperplasie“, als Gegenanzeige „gestagenabhängige Gewebeneubildungen oder ein entsprechender Verdacht“ aufgenommen. Für Gestagene wird eine Beteiligung in der Pathogenese von Meningiomen vermutet.
Über QT-Zeit-Verlängerungen und die Hemmung von CYP3A4 durch den Tyrosinkinasehemmer Nilotinib (Tasigna®) informierte die Firma Novartis Pharma GmbH im Oktober (Pharmazeutische Zeitung Nr. 42). Vor Beginn der Therapie soll ein EKG aufgezeichnet und nach 7 Tagen sowie bei entsprechender klinischer Indikation wiederholt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Verlängerung eines QTc-Intervalls ist Vorsicht geboten. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss vor der Anwendung von Tasigna® korrigiert werden. Die Kalium- und Magnesiumspiegel sollen während der Therapie regelmäßig kontrolliert werden. Grapefruitsaft sowie die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern sind zu vermeiden.
Über Fälle von toxischer epidermaler Nekrolyse und DRESS-Syndrom in Zusammenhang mit dem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer Etravirin (Intelence®) informierte die Firma Tibotec durch einen Rote-Hand-Brief (Pharmazeutische Zeitung Nr. 43). Das DRESS-Syndrom ist charakterisiert durch Ausschlag, Fieber, Eosinophilie und systemische Beteiligung wie Adenopathie, Hepatitis, interstitielle Nephropathie, interstitielle Lungenkrankheit und tritt nach etwa 3 bis 6 Wochen auf. Bei Verdacht auf einen schweren Ausschlag oder eine Überempfindlichkeitsreaktion muss Etravirin sofort abgesetzt werden. Nach Absetzen und Kortikosteroidtherapie ist der Verlauf meist günstig; verzögertes Absetzen kann lebensbedrohlich werden.
Die Firma Roche Pharma AG informierte durch einen Rote-Hand-Brief über eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) mit tödlichem Ausgang nach der Anwendung von Rituximab (Mabthera®) bei einem Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), der zuvor weder Methotrexat noch einen Tumornekrosefaktor-Hemmer erhalten hatte (Pharmazeutische Zeitung Nr. 46). PML-Fälle wurden auch bei Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen berichtet, die mit Rituximab behandelt wurden. Offenbar kann eine PML auch dann auftreten, wenn außer der Behandlung mit Rituximab keine Risikofaktoren vorliegen. Mabthera® ist nicht zur Erstlinienbehandlung der RA indiziert.
Die Firma GlaxoSmithKline Consumer Healthcare GmbH & Co KG informierte über zusätzliche Warnhinweise und Nebenwirkungen in den Produktinformationen und auf der Verpackung von alli® 60 mg Kapseln (Orlistat). Auf Oxalat-Nephropathie und Pankreatitis als unerwünschte Wirkungen sowie auf Wechselwirkungen mit Levothyroxin und Antiepileptika soll hingewiesen werden (Pharmazeutische Zeitung Nr. 50).
Die Firma Wyeth Pharma teilte im Dezember mit, dass sie in den kommenden Monaten den 7-valenten Impfstoff Prevenar® durch den neu zugelassenen 13-valenten Pneumokokken-Impfstoff Prevenar 13® ersetzen wird (Pharmazeutische Zeitung Nr. 51/52). Um einen reibungslosen Übergang zu gewährleisten, informierte sie über Unterscheidungsmerkmale und das Impfschema. Da beide Impfstoffe dasselbe Trägerprotein enthalten, ist ein Wechsel von Prevenar® zu Prevenar 13® während der Impfserie jederzeit möglich. Der neue Pneumokokken-Impfstoffist indiziert zur aktiven Immunisierung gegen 13 Serotypen von Streptococcus pneumoniaebei Säuglingen und Kindern von 6 Wochen bis 5 Jahren.
Arzneimittelverkehr
Zum 1. Juli 2009 traten drei Änderungen in der Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) in Kraft (Pharmazeutische Zeitung Nr. 27). Der Verschreibungspflicht unterstellt wurden:
§ Zubereitungen mit Kalium zur parenteralen Anwendung in Konzentrationen von mehr als 6 mmol/l,
§ Theodrenalin zur parenteralen Anwendung sowie
§ Trometamol (2-Amino-2-(hydroxymethyl)propan-1,3-diol, TRIS, THAM) zur parenteralen Anwendung bei Störungen des Säure-Basen-Haushaltes oder zur Harnalkalisierung bei Intoxikationen oder einem Gehalt über 1 g Trometamol je abgeteilter Arzneiform.
Am 1. August 2009 wurden weitere Änderungen wirksam (Pharmazeutische Zeitung Nr. 31). Almotriptan wurde in engen Grenzen ebenso verschreibungsfrei wie der Protonenpumpeninhibitor Omeprazol. Die Position „Antihistaminika zur Anwendung bei Erbrechen in der Schwangerschaft“ wurde gestrichen, weil in Deutschland keine entsprechenden Fertigarzneimittel mehr im Handel sind. Dimetinden zur parenteralen Anwendung wurde verschreibungspflichtig. Nachdem mit Alli® Kapseln ein verschreibungsfreies Orlistat-haltiges Arzneimittel die EU-Zulassung erhalten hat, wurde in die AMVV eine Ausnahme für Orlistat eingefügt, die ausdrücklich nur für das EU-zugelassene Arzneimittel gilt.
Der Sachverständigenausschuss für Apothekenpflicht empfahl im September folgende Arzneimittel in die Freiverkäuflichkeit zu entlassen (Pharmazeutische Zeitung Nr. 41):
§ Artischockenblätter und ihre Zubereitungen, auch mit Zusatz arzneilich nicht wirksamer Stoffe oder Zubereitungen, als Fertigarzneimittel, und
§ Eucalyptusöl, ätherisches, zum äußeren Gebrauch, auch mit Zusatz arzneilich nicht wirksamer Stoffe oder Zubereitungen.
In zwei weiteren Fällen wurde empfohlen, die Freiverkäuflichkeit auszudehnen:
§ Baldrianextrakt, auch in Mischungen mit Hopfenextrakt, Passionsblumenextrakt oder Melissenextrakt sowie
§ Minzöl, ätherisches, auch mit Zusatz von bis zu 5% Ethanol 96% Ph. Eur.
Anhand der Empfehlungen wird ein Verordnungsentwurf erstellt, der das Gesetzgebungsverfahren durchlaufen muss; daher können sich noch Modifikationen ergeben. Mit dem Inkrafttreten der geänderten Bestimmungen ist in einigen Monaten zu rechnen.
Sonstige Nachrichten
In der Pharmazeutischen Zeitung Nr. 27 nahmen wir Stellung zu einer epidemiologischen Studie, die einen Zusammenhang zwischen Insulin glargin (Lantus®) und dem Auftreten von Krebskrankheiten nahe legte. Von 1000 mit Humaninsulin behandelten, älteren Patienten erkrankten innerhalb von durchschnittlich zwanzig Monaten 41 an Krebs. Eine Zunahme der Krebsinzidenz war aber erst zu erkennen, wenn die tägliche Dosis berücksichtigt wurde: Bei Patienten, die im Schnitt täglich 10 Einheiten Insulin glargin applizierten, ergaben sich vier Krebserkrankungen zusätzlich, bei Anwendung von täglich 50 Einheiten waren es dreizehn. Für andere Insulin-Analoga war keine Risikozunahme erkennbar. Weitere epidemiologische Studien zeigten eine mögliche Zunahme von Brustkrebs, nicht aber anderer Krebsarten. Die Prüfung der neuen Daten ist noch nicht abgeschlossen. Derzeit sollen die PatientInnen ihre Insulin-Therapie wie verordnet weiterführen.
Mehrfach informierten wir über die Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Protonenpumpeninhibitoren (PPI) (Pharmazeutische Zeitung Nr. 32 und Pharmazeutische Zeitung Nr. 33). Clopidogrel ist ein Prodrug, das teilweise über CYP2C19 in der Leber in die wirksame Form überführt wird. Obwohl die Evidenz der CYP2C19-Hemmung in der Gruppe der PPI variiert, soll Clopidogrel derzeit mit keinem der im Handel befindlichen PPI gleichzeitig angewandt werden. Bei der Abgabe der neuen verschreibungsfreien Omeprazol- bzw. Pantoprazol-haltigen Arzneimittel übernehmen die Apotheken besondere Verantwortung und sollen sorgfältig im Hinblick auf Interaktionen beraten. Als Alternative zu PPI sollen Patienten, die eine Gastroprotektion benötigen, auf die H2-Antagonisten Ranitidin (300 mg täglich) oder Famotidin (40 mg täglich) ausweichen. Cimetidin eignet sich als starker Cytochrom-P-450-Hemmer nicht; Antazida sind auf Grund ihrer schwächeren Wirksamkeit weniger geeignet.
Das BfR gab im November die Ergebnisse eigener Untersuchungen zur Freisetzung von Bisphenol A aus 18 Beruhigungssaugern aus Latex und Silikon bekannt (Pharmazeutische Zeitung Nr. 46). Lediglich ein Sauger setzte 0,2 µg Bisphenol A pro Stunde frei. Dieser Wert wird vom BfR als gesundheitlich unbedenklich angesehen. Alle anderen Sauger gaben kein Bisphenol A ab. Die von Umweltverbänden öffentlich bemängelten, hohen Gehalte an Bisphenol A in Babyschnullern konnten damit nicht bestätigt werden.
PZ 02/10
